|
Наличие клинических симптомов и цитогенетически определяемого хрупкого сайта свидетельствует о расширенной амплификации повторов GGG. Оказалось, что нормальные мужчины, передающие заболевание, и носители-женщины имеют 52— 200 повторов GGG. Такое расширение получило название премутации. В противоположность этому исключительно большое расширение повторяющихся районов (250—4000 повторов) называется полной мутацией. Полагают, что полные мутации возникают при дальнейшей амплификации повторов GGG. Это весьма своеобразный процесс. Носители-мужчины передают повторы своему потомству с небольшими изменениями в количестве повторов. Когда премутация передается дальше носителем-женщиной, амплификация повторов GGG имеет драматический характер, так как сопровождается слабоумием у большинства потомков мужского и более чем 30 женского пола. Отсюда ясно, что в ходе овогенеза, но не сперматогенеза, премутации могут превращаться в мутации с помощью амплификации триплетных повторов. Это объясняет степень риска воздействий на фенотип, связанную с положением в родословной: вероятность слабоумия у внуков гораздо выше, чем у братьев мужчины, передающего заболевание, поскольку внуки подвергаются риску наследования премутации от деда, амплифицируется до полной мутации в яйцеклетке матери этих внуков. В то же время для упомянутых братьев, стоящих в родословной выше (ближе к мужчине, передающему болезнь), вероятность получения полной мутации меньше, чем у внуков. Подобные детали помогают объяснить антиципацию феномена, наблюдавшегося медицинскими генетиками, но не признанного молекулярными генетиками до тех пор, пока не были установлены мутации триплетных повторов. |