Медицинские статьи по патологической анатомии

В обеих рецепторных системах в результате формирования DISC активируется каспаза-8, которая в свою очередь активирует каскад других белков этого семейства с передачей сигнала на ядро и индукцией апоптоза. Однако некоторые вирусы и клетки могут содержать специфические белки — FLIPs (FLICE inhibitory proteins) — ингибиторы каспазы-8.

Изучение роли цистеиновых протеаз в осуществлении апоптоза началось с обнаружения специфических генов клеточной гибели на генетической модели — нематоде Caenorhabditis elegans. У животных, несущих мутацию в специфических ced-генах (от англ. cells death — клеточная смерть), процесс клеточной гибели блокируется на определенных стадиях. Показано, что экспрессия генов ced-З и ced-4 инициирует смерть для всех типов соматических клеток нематоды. Если один из этих генов инактивирован, все клетки, погибающие в норме в течение эмбрионального развития, выживают. Оказалось, что ген ced-З кодирует у нематод белок, сходный с белками группы цистеиновых протеаз млекопитающих, к которой принадлежит ИЛ-^конвертирующий фермент — ICE (interleukin-lp-converting enzyme). Эти исследования позволяют предположить, что основные генетические механизмы регуляции апоптоза сохранены в процессе эволюции и примерно одинаковы для всех животных, от нематод до млекопитающих. Позднее были открыты другие цистеиновые протеазы, и это семейство получило название каспазы (caspases — cysteinyl aspartate-specific proteases). Помимо каспазы-8, в настоящее время предполагается участие в апоптозе каспаз 2, 3, 6, 7, 9, 10. Субстратами для каспаз служат ядерные и сигнальные белки, например ДНК-зависимая протеинкиназа и поли(АДФ-рибоза)полимераза.

На той же модели С. elegans идентифицирован другой ген, участвующий в клеточной смерти, — ced-9. Функцией этого гена является защита клетки от возможной смерти. Установлено, что этот ген кодирует белок, аналогичный Вс1-2 млекопитающих. Ген Bcl-2 (B-cell lymphoma-2) был впервые описан при фолликулярных В-клеточных лимфомах человека, несколько позже была установлена его апоптозная активность в отсутствие факторов роста. В настоящее время, помимо Вс1-2, известны и другие члены этого семейства. Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-w и некоторые другие ингибируют апоптоз, а Вах, Bik, Bad, Bid, BclXs способствуют его индукции. Эти белки в разных сочетаниях служат агонистами и антагонистами друг другу, образуя гомои гетеродимеры. Протеины семейства Bcl-2 локализуются на мембранах митохондрий, эндоплазматической сети и ядра. Механизмы действия Bcl-2, вероятно, связаны с регуляцией транспорта Са2+ и взаимодействием с каспазами.