| Воздействие инициаторам |
|
Итак, если воздействие инициатора может вызвать мутационную активацию онкогена, например гена ras, то последующий эффект промоторов приводит к пролиферации и клональной экспансии инициированных клеток-мутантов. У таких клеток, особенно после активации гена ras, запросы в отношении факторов роста уменьшены, и они менее чувствительны к сигналам из микроокружения, тормозящим рост. Вынуждаемый пролиферировать, инициированный клеточный клон претерпевает еще ряд мутаций, прежде чем начинается малигнизация. Хотя промоторы не мутагенны, они все же воздействуют на ДНК. Поэтому ТФА с помощью свободных радикалов-дериватов кислорода вызывает разрывы спирали ДНК. Полагают, что такое воздействие форболовых эфиров может окончиться гибелью клеток. При пролиферации клеток возрастает риск мутаций и опухолевой трансформации. Таким образом, главное звено промоции — размножение инициированных клеток — существенно облегчает завершение процесса злокачественной трансформации. Химические канцерогены. Ограничимся лишь краткой характеристикой важнейших групп инициаторов и промоторов канцерогенеза, уделяя, в основном, внимание тем веществам, которые вызывают малигнизацию у человека. Алкилирующие агенты прямого действия — вещества, способные вводить одновалентные радикалы углеводородов (алкилов) в молекулы органических соединений. Они не подвергаются активации и являются слабыми канцерогенами. Тем не менее о них важно помнить, так как ряд лекарственных противоопухолевых препаратов (циклофосфан, хлорбутин, миелосан и др.) попадают в эту категорию. К сожалению, помимо противоопухолевого действия, они могут вызвать лимфомы, лейкемии и ряд других неоплазий. Иными словами, указанные препараты могут привести к развитию ятрогенной патологии. Некоторые алкилирующие агенты, например циклофосфан, являются также сильными иммуноподавляющими средствами и используются при иммунных расстройствах, например при ревматоидном артрите и гранулематозе Вегенера (F. |