| Спонтанные мутации |
|
е. в высокой степени подверженными случайным, спонтанным мутациям в ходе распространения субклонов. Кроме того, мутации определенных контрольных генов, например FCC, гена наследственного рака толстой кишки, могут предрасполагать к выраженной генетической нестабильности. Некоторые из таких мутаций могут быть летальными и приводят к выпадению субклона, другие стимулируют рост, действуя на протоонкогены или канцеросупрессорные гены. Например, мутации гена-супрессора р53 вызывают деление клеток с поврежденной ДНК, что делает возможным накопление в них дополнительных мутаций. Все эти механизмы приводят к формированию субклонов, подвергающихся иммунному и неиммунному отбору. Например, клетки с особенно высокой концентрацией опухолевых антигенов подавляются и разрушаются защитными силами организма, в то время как другие, имеющие сниженную потребность в факторах роста, успешно проходят отбор. Таким образом, растущая опухоль стремится к обогащению такими субклонами, которые помогают ей победить в конкурентных межклеточных отношениях. В этом смысле внутриопухолевая селекция имеет адаптационный характер, так как проявляется в отборе клеток, наиболее приспособленных к выживанию, росту, инвазии и метастазированию. Конечно, генетическая нестабильность, гетерогенность и отбор имеют место еще задолго до клинического обнаружения опухоли. Темп, с которым формируются мутантные субклоны, весьма различен. Так, у больных с остеосаркомой во время их первого обращения к врачу уже обнаруживаются субклоны, способные к метастазированию. При других злокачественных новообразованиях, например слюнных желез, агрессивные субклоны формируются медленно и редко. |