| Опухолеспецифичные антигены |
|
Опухолеспецифичные антигены лучше всего выявляются в опухолях, вызванных химическими канцерогенами у лабораторных грызунов. На экспериментальных моделях опухолевая антигенность оценивается обычно: а) по способности животных к сопротивлению против живой опухолевой ткани, имплантированной после иммунизации живыми или убитыми клетками опухоли; б) по способности животных, не имеющих опухолей, к сопротивлению в ответ на введение сенсибилизированных Т-клеток, взятых от сингенного (генетически идентичного) донора, иммунизированного тканью опухоли; в) по способности Т-клеток с цитотоксическим действием, взятых от животных, иммунизированных опухолевой тканью, к разрушению in vitro малигнизированных клеток той же ткани, которой проводили иммунизацию. При такой комплексной оценке было обнаружено, что многим новообразованиям, воспроизведенным у животных с помощью химических канцерогенов, присуща экспрессия локально-специфических или уникальных антигенов, не являющихся общими с антигенами точно таких же опухолей, вызванных тем же веществом и даже в другой части органа у того же животного. Природа опухолеспецифических антигенов, обнаруживаемых в опухолях лабораторных животных и человека, оставалась неясной до тех пор, пока не был разгадан молекулярный механизм распознавания Т-клеток. Когда выяснилось, что рецепторы Т-клеток распознают пептиды, связанные с антигенсвязывающим раздвоением молекул главного комплекса гистосовместимости, стало очевидным, что опухолеспецифические антигены, вызывающие ответ Т-клеток с цитотоксическим действием, должны происходить из единственных пептидов, имеющихся внутри опухолевых клеток и представленных на их поверхности с помощью молекул I класса главного комплекса гистосовместимости. Какова же природа белков, дающих начало опухолеспецифичным антигенам? Ответ был получен в экспериментах Буна (Т. Boon) с коллегами, проведенных в 1993 г. Было установлено три пути образования опухолеспецифических антигенов. • В первом варианте эти антигены происходят из мутантных форм нормальных клеточных белков. Множество белков в нормальных клетках дает начало пептидам, которые транспортируются к поверхности клеток после связывания с молекулами I класса главного комплекса гистосовместимости, происходящего внутри эндоплазматической сети. Они не вызывают иммунного ответа, поскольку Т-клетки, распознающие комплексы нормального собственного пептида I класса, в ходе развития претерпели клональное стирание или стали анэргичными (нечувствительными) к таким пептидам. Мутации, происходящие в ходе злокачественной трансформации клеток, затрагивают онкогены и гены-супрессоры, а также те гены, которые кодируют другие нормальные клеточные белки. Следовательно, вырабатываются измененные формы этих белков. Собранный из таких мутантных белков пептидный комплекс I класса рассматривается как чужеродный, а именно как комплекс, произошедший из неклеточного белка, например вирусного. Этим и объясняется антигенность опухолевых клеток. Уникальность опухолеспецифических антигенов связана с тем, что в каждой опухоли мутации случайным образом воздействуют на различное множество нормальных клеточных генов. Поэтому в разных новообразованиях появляются измененные формы определенных нормальных белков, каждая из которых при связывании с помощью антигенов нормального главного комплекса гистосовместимости дает начало определенному комплексу. • Другой путь образования опухолеспецифических антигенов стал очевидным, когда выяснилось, что нормальные клетки содержат несколько пептидов, не обладающих субстратом, необходимым для связывания с молекулами I класса главного комплекса гистосовместимости. Указанные пептиды никогда не обнаруживаются на клеточной поверхности. В результате мутации гена, кодирующего эти белки, они могут превращаться в форму, способную связываться с молекулами главного комплекса гистосовместимости и после этого проявляться на поверхности клеток. • Опухолеспецифические антигены могут быть также образованы при активации генов. Во время злокачественной трансформации мутация способна вызывать транскрипцию гена, являющегося в норме молчащим. Пептиды, образованные из белкового продукта активированных генов, могут вставляться в желобок или паз молекулы главного комплекса гистосовместимости и затем распознаваться Тклетками. |