| Механизм, характерный для гена туе |
|
Механизм, характерный для гена туе, встречается и при сверхэкспрессии гена bcl-2. Во всех фолликулярных В-клеточных лимфомах ген bcl-2, находящийся в позиции 18q21, перемещается в позицию 14q32. Филадельфийская хромосома, характерная для хронической миелоидной лейкемии и встречающаяся при острых лимфобластных лейкемиях, тоже служит примером генетического повреждения, обусловленного транслокацией. При вышеперечисленных опухолевых процессах в ходе реципрокной транслокации между хромосомами 9 и 22 укороченная часть протоонкогена c-abl переносится с хромосомы 9 на зоны кластеров точечных разрывов (bcr, breakpoint cluster region) в хромосоме 22. Гибридный ген c-abl-bcr кодирует химерный (генетически сочетанный) белок, имеющий тирозинкиназную активность. Несмотря на то что транслокации при хронической миелоидной лейкемии и острых лимфобластных лейкемиях цитогенетически идентичны, они отличаются на молекулярном уровне. В первом случае химерный протеин имеет молекулярную массу 210 кДа (килодальтон), в то время как при более агрессивных острых лейкемиях путем слияния формируется несколько отличающийся белок abl-bcr с массой 180 кДа. У последнего белка активность тирозинкиназы гораздо выше, чем у первого. Последнее время патологоанатомы и цитогенетики открывают все больше и больше вариантов транслокаций. Амплификация генов (увеличение числа, сверхудвоение генов). Активация протоонкогенов, связанная со сверхэкспрессией их продуктов, может быть результатом редупликации и многократной амплификации их последовательностей в ДНК. В результате такой амплификации в опухолевых клетках могут вырабатываться несколько сотен копий протоонкогенов. Амплифицированные гены можно обнаружить с помощью методики гибридизации с соответствующим образцом молекулы ДНК. Кроме того, в некоторых случаях амплифицированные гены претерпевают такие цитогенетические изменения, которые можно обнаружить микроскопически. При этом находят обычно два взаимоисключающих варианта изменений: множественные, мелкие хромосомоподобные структуры, названные сдвоенными мелкими частицами и гомогенно окрашенные районы. Последние возникают при сборке новых хромосом из амплифицированных генов. Поскольку эти районы, содержащие указанные гены, не имеют нормального распределения полос, при бэндинге кариотипа они выглядят в виде однородных зон. Например 30—40 наблюдений нейробластом и карцином молочной железы сопровождаются амплификацией соответственно N-myc и c-erb В2, что служит показателем плохого прогноза. Точно такая же связь с прогнозом и амплификацией L-myc и N-myc отмечена при мелкоклеточном раке легких. |