| Гипотеза о регуляции клеточного цикла |
|
Недавно выдвинута гипотеза о регуляции клеточного цикла белком гена Rb (pRb). В основе этого механизма лежит способность онкобелков, например, продукта гена вируса папилломы SV40, связываться с нефосфорилированной формой pRb и нейтрализовывать ее действие, что тормозит переход клетки из фазы G0 или G, в митоз. Известно, что р53, как и Rb, является ядерным фосфопротеидом, регулирующим репликацию ДНК, пролиферацию и гибель клетки. Полагают, что именно он может препятствовать распространению в ткани генетически поврежденных клеток. В норме биологический полупериод существования этого гена в клеточном цикле исчисляется минутами, а доказательства его участия в делении клетки отсутствуют. Но как только клетка подвергается воздействию мутагенных агентов (химикаты, облучение), р53 стабилизируется через свои посттрансляционные модификации и накапливается в ядре. Накопленный нормальный или дикий р53 связывается с ДНК и вызывает задержку клеточного цикла в фазе G,. Эта задержка необходима, так как способствует репарации ДНК в зонах генетических повреждений. Помимо этого, р53, минуя этот путь, может включать в мутантных клетках механизм апоптоза. Поэтому этот ген называют «молекулярным полицейским» или «стражником генома». При его утрате, которая встречается при многих опухолях, репликации поврежденной ДНК и мутации становятся в геноме фиксированными. Несмотря на то что какая-либо единственная мутация еще не трансформирует клетку, утрата р53 предрасполагает клетку к нескольким мутациям и в конце концов к малигнизации. Открыта еще одна функция р53 не как гена-супрессора, а как онкогена. Дело в том, что некоторые его мутантные формы, подобно другим онкогенам, трансформируют клетки in vitro. Оказалось, что эти мутантные формы не только теряют свою нормальную функцию, но и способны к связыванию и инактивации нормального протеина р53. При этом клетка с одним мутантным и одним нормальным аллелями ведет себя так, словно функция р53 отсутствует вообще. Мутации такого типа называются доминантно-негативными, поскольку мутантная аллель подавляет нормальную. Сходным образом может проявлять себя и ген АРС. |