| Активность киназы |
|
При нормальном состоянии рецепторов активность киназы временно активируется путем связывания специфических для каждого рецептора факторов роста. Затем быстро наступает тирозиновое фосфорилирование нескольких субстратов, составляющих звенья митотического каскада. При онкогенных версиях рецепторов их структура и функция обусловлены стойкой активацией тирозинкиназы в цитоплазматическом домене, но без связывания с фактором роста. Следовательно, мутантные рецепторы передают в клетку непрерывные митогенные сигналы. Мутации, поражающие рецепторы факторов роста, приобретают одну из двух форм: укорочение рецептора или точковую мутацию. Показано, что v-erb В, трансформирующий онкоген вируса птичьего эритробластоза, кодирует мутантный рецептор ЭФР таким образом, что при этом утрачивается большинство наружных ЭФР-связующих доменов. Такое укорочение приводит к существенной активации внутриклеточной тирозинкиназы. Сходное укорочение рецептора обнаружено в некоторых астроцитомах человека. Точковые мутации (изменение одной пары оснований), активирующие c-fms, а также ген, кодирующий рецептор цитокина, колониестимулирующего фактора (КСФ)-1 (фактора, обеспечивающего формирование колоний или пролифератов клеток в культуре), выявлены в опухолевых клетках при миелоидной лейкемии. Гораздо чаще, чем мутации, нарушающие регуляторную функцию протоонкогенов, встречается сверхэкспрессия нормальных форм рецепторов факторов роста. Обычно вовлечены три члена семейства рецепторов ЭФР. Примерно в 80 плоскоклеточных карцином легкого, реже в раковой опухоли мочевого пузыря, пищеварительного тракта, а также в астроцитомах находится в сверхэкспрессированном состоянии нормальная форма c-erb В1, ген рецептора ЭФР. В некоторых случаях повышенная экспрессия рецептора связана с амплификацией (сверхудвоением) гена. Но в большинстве других случаев молекулярные условия для повышенной экспрессии рецептора неизвестны. В противоположность этому, ген c-erb В2 (иначе называемый c-neu), второй член семейства рецепторов ЭФР, амплифицируется в большом проценте наблюдений аденокарциномы молочной железы, яичников, легких, желудка и слюнных желез. Лиганд для c-erb В2 недавно идентифицирован, и транскрипты (единицы транскрипции, кодирующие синтез рРНК) этого нового фактора роста выявлены в тех же тканях, в которых экспрессирован рецептор. |