| Циклинкиназные комплексы |
|
Циклинкиназные комплексы фосфорилируют несколько субстратных белков, участвующих в репликации ДНК, формировании митотического веретена и в других процессах клеточного цикла. Перед вступлением клетки в S-фазу резко возрастают уровни циклинов Gj (в частности, циклинов D, Е), а репликацию ДНК запускают комплексы циклинов G,-cdc2. В ходе фазы G2 активируются гены для набора различных циклинов, тоже имеющих свое обозначение как циклины G2 или В. Фосфорилированный комплекс сс1с2-циклин В представляет собой активную киназу, вызывающую митоз, дальнейшей активации которого способствуют несколько киназ и фосфатаз. После деления клетки циклины В расщепляются. В присутствии стимуляторов дочерние клетки снова начинают свой цикл. Некоторые онкогены, например bcl-l, антионкогены, например ген Rb, и, возможно, р53, контролируя рост клеток, тоже действуют в системе циклинов. Таким образом, полипептидные факторы роста связываются со своими рецепторами и активируют их. Многие из этих рецепторов обладают тирозинкиназной активностью. При активации фосфорилируются несколько субстратов, участвующих в сигнальной трансдукции и формировании вторичных мессенджеров, включая белки ras, фосфолипазу С-у и raf-1. В свою очередь каскад киназ передает сигналы к ядру клетки, где активация факторов транскрипции приводит к началу синтеза ДНК и в конце концов к делению клетки. Торможение роста клеток — обратная сторона пролиферативного процесса. Наличие сигналов, тормозящих рост и поддерживающих целостность ткани, было заподозрено несколько десятков лет назад на основании того, что разные популяции клеток в культуре или in vivo могут ограничивать рост друг друга. Одним из проявлений такого торможения роста является его контактное торможение при слиянии клеточных культур. Другой пример in vivo: после частичной гепатэктомии печеночные клетки прекращают пролиферацию, когда орган достигает своих нормальных (бывших до операции) размеров и конфигурации. Это наводит на мысль о действии каких-то ингибиторных сигналов. Открытие факта, что в определенных злокачественных опухолях наблюдается утрата опухолесупрессорных генов (антионкогенов), свидетельствует о возможности кодирования такими генами компонентов, участвующих в торможении роста. Это торможение, как и стимуляция роста, осуществляется с использованием полипептидных факторов и сигнальных трансдукторов, включая рецепторы клеточной поверхности, вторичные цитоплазматические мессенджеры и регуляторы транскрипции. |